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Introducción
Las intoxicaciones por medicamentos cardiovasculares son una de las causas más frecuentes de toxicidad grave. En EE. UU., en 2020, fueron la sexta causa más común de llamadas a centros de intoxicación y la tercera causa más común de intoxicación fatal, con la mayoría de las muertes atribuidas a la toxicidad por BCC. Los BB fueron la séptima causa principal de muertes por intoxicación. Dada la severidad de la morbilidad y mortalidad asociadas, es crucial comprender su evaluación y manejo.
Fisiopatología y Presentación Clínica
Toxicidad por Betabloqueantes (BB)
Los BB son antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos, lo que atenúa los efectos de las catecolaminas en el receptor beta, provocando una disminución del cronotropismo y del inotropismo. También reducen la conducción a través de los nodos sinoauricular (SA) y auriculoventricular (AV) e inhiben las células marcapaso cardíacas ectópicas. Se dividen en selectivos (beta-1) y no selectivos. Sin embargo, en caso de sobredosis, la selectividad a menudo se atenúa. Pueden clasificarse adicionalmente por su liposolubilidad, actividad simpaticomimética intrínseca, antagonismo alfa y efectos vasodilatadores (ver Tabla 1).
Tabla 1. Clases y mecanismos de BB y CCB
BB: BetaBloqueantes, BCC: Bolqueadores de los Canales de Calcio
Acebutolol, Carvedilol y Propranolol, adicionalmete inhiben los canales de calcio con manifestaciones de prolongación del QRS. Además, Propanolol es altamente liposoluble, con mayor penetración en el sistema nervioso central, lo que puede causar convulsiones. Sotalol y Acebutolol, bloquean los canales de potasio, lo que puede resultar en prolongación del QTc y arritmias como Torsades de Pointes. Los síntomas de toxicidad por BB incluyen bradicardia e hipotensión. Las personas con mayor riesgo de toxicidad grave son aquellas con cardiopatías subyacentes o que ingieren simultáneamente otros fármacos cardiovasculares. Las arritmias pueden incluir bradicardia sinusal, pausa sinusal o paro sinusal. También pueden presentarse delirio, convulsiones (más comunes en la toxicidad por propranolol) y coma, a menudo en el contexto de hipotensión.
Toxicidad por Bloqueadores de los Canales de Calcio (BCC)
Los BCC se dividen en dihidropiridínicos (ej., amlodipino) y no dihidropiridínicos (ej., diltiazem, verapamilo). Los dihidropiridínicos, actúan principalmente sobre las células del músculo liso vascular para inducir vasodilatación periférica. Sin embargo, en caso de toxicidad, a menudo pierden selectividad y también pueden antagonizar los canales de calcio cardíacos, lo que resulta en una disminución del flujo de calcio al miocito cardíaco y una disminución de la contractilidad cardíaca. Los No dihidropiridínicos, en cambio, actúan principalmente sobre los canales de calcio tipo L cardíacos, inhibiendo los nodos Sinoauricular (SA) y Auriculoventricular (AV). La vasodilatación resultante y la disminución de la contractilidad cardíaca en la toxicidad conducen a bradicardia e hipotensión. En el caso de los dihidropiridínicos, pueden presentar inicialmente taquicardia refleja debido a la vasodilatación inicial, pero a medida que se pierde la selectividad, se producirá bradicardia. Los no dihidropiridínicos, causan el bloqueo en los nodos SA y AV provocando anomalías de la conducción como ritmos idioventriculares, bloqueo cardíaco completo y ritmos de la unión. La toxicidad por BCC también causa bloqueo de los canales de calcio presentes en el páncreas. Esto conduce a una disminución de la liberación de insulina, resistencia a la insulina e hiperglucemia. El grado de hiperglucemia puede correlacionarse con la gravedad de la sobredosis en la toxicidad por no dihidropiridínicos. Otras complicaciones que puede ocurrir es el edema pulmonar, tanto cardiogénico como no cardiogénico (descrito en sobredosis de amlodipino y verapamilo).
Evaluación
- Diagnóstico Clave: Cualquier paciente con "bradicardia e hipotensión" debe ser evaluado para toxicidad por BB o BCC.
- Monitoreo: Electrocardiograma de 12 derivaciones y monitoreo cardiorrespiratorio continuo.
- Glucosa: Glucosa capilar para evaluar hiperglucemia (toxicidad por BCC) o hipoglucemia (toxicidad por BB).
- Niveles de Drogas: Los niveles séricos de BB o BCC "no son de utilidad clínica" debido a que no están disponibles de inmediato para impactar el manejo.
- Otros Análisis: Electrolitos séricos, función renal y función tiroidea pueden ser indicados si la etiología de la bradicardia no está diferenciada.
4. Manejo
El manejo inicial incluye "cuidados de soporte y monitoreo cardiopulmonar". Los pacientes asintomáticos deben ser observados. El inicio de los síntomas para preparaciones de liberación regular suele ser de 6 a 8 horas, pero puede retrasarse hasta 24 horas con preparaciones de liberación prolongada o sobredosis grandes, y también con sotalol.
4.1. Descontaminación Gastrointestinal (GI)
- Carbón Activado: Puede ser eficaz si se administra "hasta 1 hora antes de la presentación" en pacientes "alertas y cooperativos" que han ingerido una cantidad potencialmente tóxica (50-100 g). Evitar en casos de depresión respiratoria o del SNC, convulsiones, o incapacidad para proteger la vía aérea debido al riesgo de aspiración.
- Irrigación Intestinal Completa: Considerar en ingestiones de productos de liberación prolongada en individuos normotensos con perfusión intestinal adecuada.
4.2. Tratamientos Farmacoterapéuticos Específicos
4.2.1. Fluidos Intravenosos y Atropina
- Fluidos IV: Para hipotensión leve, "comenzar con fluidos intravenosos (IV) para mantener la euvolemia y una hidratación adecuada". Tener precaución para evitar la administración excesiva, ya que la vasodilatación puede llevar a edema pulmonar, y muchos pacientes pueden tener insuficiencia cardíaca.
- Atropina: Puede usarse como medida temporal para la bradicardia.
4.2.2. Sales de Calcio
- Recomendación: Recomendado para el "tratamiento inicial de toxicidad leve a moderada" con BB o BCC.
- Mecanismo: Aumenta el gradiente de calcio extracelular, maximizando la entrada de calcio en las células bloqueadas, lo que lleva a un "aumento del gasto cardíaco y del tono vascular".
- Dosis: Cloruro de calcio al 10% (0.2 mL/kg en bolo) si hay acceso central. Gluconato de calcio al 10% (0.6 mL/kg) si no hay acceso central. Se puede seguir con una infusión o bolos repetidos. Titular midiendo las concentraciones séricas de calcio ionizado cada 1-2 horas, con un objetivo de 1.5 veces el límite superior del rango de referencia.
4.2.3. Glucagón
- Mecanismo: Aumenta el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) independientemente de los receptores alfa y beta, lo que resulta en "aumentos de los efectos inotrópicos y cronotrópicos" en dosis altas.
- Evidencia: Estudios en animales mostraron mejoría en la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco, pero no en la supervivencia en toxicidad por BCC. Los estudios en humanos son limitados a informes de casos, a menudo con el uso concurrente de vasopresores.
- Recomendación: "No se recomienda en casos de toxicidad por BCC". Puede administrarse "temprano en la toxicidad por BB como terapia puente" a tratamientos más efectivos.
- Efectos Adversos: Principalmente náuseas y vómitos, a menudo por infusión IV rápida.
- Dosis: Bolo lento de 5-10 mg, seguido de una infusión de 1-5 mg/h. La disponibilidad hospitalaria puede ser una limitación.
4.2.4. Vasopresores
- Indicación: El shock asociado con toxicidad por BCC y BB se caracteriza por vasodilatación profunda, bradicardia e inotropismo negativo.
- Desafíos: Los efectos de las catecolaminas exógenas pueden atenuarse debido al bloqueo beta-adrenérgico o la inhibición de los canales de calcio.
- Evidencia: Un metaanálisis sugirió que pueden ser ineficaces en humanos, pero no dañinos. Sin embargo, datos retrospectivos de un solo centro mostraron "resultados positivos y una baja tasa de complicaciones utilizando vasopresores como la modalidad de tratamiento predominante" en sobredosis de diltiazem o verapamilo.
- Recomendación: "Los vasopresores siguen siendo ampliamente utilizados" aunque falta un consenso claro.
- Norepinefrina o Epinefrina: Beneficiosos si el paciente tiene "disminución de la contractilidad cardíaca o disminución de la resistencia vascular periférica".
- Fenilefrina o Norepinefrina: Considerar en pacientes con frecuencia cardíaca normal e hipotensión.
- Dobutamina: Usar si hay disfunción miocárdica confirmada.
4.2.5. Terapia de Insulina en Dosis Altas Euglucémica (HIE)
- Mecanismo: Mantiene un estado hiperinsulinémico, euglucémico, lo que "facilita el metabolismo de los carbohidratos en los miocitos, proporciona inotropismo independiente del transporte de azúcar y causa una reducción en la resistencia vascular sistémica".
- Evidencia: Modelos porcinos de toxicidad por propranolol mostraron una "mejora estadísticamente significativa en la mortalidad" con HIE versus placebo, mientras que los vasopresores redujeron la supervivencia.
- Debate: Su papel específico en humanos sigue siendo objeto de debate.
- Complicaciones: Hipoglucemia e hipopotasemia son comunes, requiriendo monitoreo frecuente.
- Recomendación: Parece tener un "papel prominente y eficaz en el manejo del shock refractario" asociado con BB y BCC, especialmente en pacientes con función cardíaca disminuida (shock cardiogénico, disfunción sistólica en ecocardiografía o frecuencia cardíaca y fracción de eyección ventricular izquierda inapropiadamente normales con vasoplejia significativa).
- Dosis: Bolo de insulina regular de 1 unidad/kg, seguido de una infusión de 1 unidad/kg/h. La infusión puede titularse para lograr una perfusión tisular adecuada, aumentando en 1-2 unidades/kg/h cada 10 minutos, hasta un máximo de 10 unidades/kg/h. Las infusiones de dextrosa se administran para mantener la euglucemia.
4.2.6. Emulsión Lipídica Intravenosa (ELI)
- Mecanismo: Hipótesis: disminuye las concentraciones séricas de drogas libres al crear un compartimento rico en lípidos en el plasma, o proporciona energía al miocardio.
- Indicación: La evidencia es limitada. Más probable que sea beneficiosa para "drogas más lipofílicas, como el propranolol".
- Recomendación: "No se recomienda como tratamiento de primera línea", pero puede considerarse en "shock refractario o en paro cardíaco".
- Dosis Común: Bolo de 1.5 mL/kg de intralípidos al 20%, seguido de una infusión de 0.25 mL/kg/min durante 30-60 minutos. El bolo puede repetirse si es necesario.
- Efectos Adversos: Interferencia con pruebas de laboratorio, pancreatitis e interferencia con diálisis y circuitos de ECMO.
4.2.7. Circuitos de Oxigenación por Membrana Extracorpórea (ECMO)
- Indicación: En "toxicidad severa refractaria a las opciones de tratamiento avanzadas".
- Mecanismo: Proporciona soporte hemodinámico e intercambio de oxígeno durante el tiempo necesario para metabolizar el xenobiótico en pacientes con shock cardiogénico o mixto.
- Evidencia: Una revisión que comparó resultados en pacientes con intoxicación cardiovascular que recibieron soporte vital extracorpóreo oportuno mostró una "mejora en la supervivencia".
- Limitación: "La disponibilidad es a menudo solo en grandes centros de atención terciaria".
- Efectos Adversos: Hemorragia, isquemia de extremidades y coagulopatía.
- Tipos:ECMO veno-arterial (VA-ECMO): Para aumentar el gasto cardíaco en la mayoría de los casos.
- ECMO veno-venoso (VV-ECMO): Para edema pulmonar no cardiogénico severo o SDRA secundario a resucitación excesiva con volumen.
4.2.8. Tratamientos Coadyuvantes
- Azul de Metileno y Hidroxocobalamina: Pueden considerarse en pacientes con "vasoplejia profunda y refractaria" que no responden a los vasopresores típicos, especialmente si el shock se debe principalmente a esta condición.
- Azul de Metileno: Inhibidor del óxido nítrico, puede proporcionar beneficio terapéutico de manera no dependiente de catecolaminas. Dosis típica: 1-2 mg/kg en bolo seguido de 1 mg/kg/h en infusión. Limitaciones: toxicidad pro-serotoninérgica, metahemoglobinemia.
- Hidroxocobalamina: El mecanismo exacto es desconocido, pero se propone la eliminación de óxido nítrico y la modificación del sulfuro de hidrógeno endógeno. Dosis: 5 g IV en 200 mL de solución salina normal durante 15 min.
- Consideración: Estos tratamientos están respaldados solo por "evidencia anecdótica" y deben considerarse solo en casos refractarios u como medidas temporales antes del soporte circulatorio mecánico.
- Estimulación Cardíaca (Pacing): Puede ser una opción en bradicardia severa o bloqueo cardíaco. Sin embargo, a menudo no se logra la captura. Se recomienda "probar un enfoque transcutáneo" antes de métodos más invasivos.
4.2.9. Eliminación Extracorpórea
- Hemodiálisis: Tiene un "papel limitado" debido a la liposolubilidad y los grandes volúmenes de distribución de la mayoría de los BB, y la alta unión a proteínas y grandes volúmenes de distribución de los BCC.
- Recomendaciones EXTRIP:Contraindicado: Para pacientes gravemente intoxicados con BCC amlodipino, verapamilo o diltiazem.
- Recomendado: Para toxicidad severa por BB como atenolol o sotalol con función renal disminuida, cuando hay "bradicardia e hipotensión refractarias, o torsades de pointes recurrentes".
- No Recomendado: Para toxicidad severa por propranolol.
5. Consideraciones Especiales para Agentes Individuales
- Propranolol: Puede causar convulsiones, tratables con benzodiazepinas, además de los efectos cardiovasculares.
- Sotalol: Puede causar "prolongación del QTc y puede llevar a disritmias como torsades de pointes". Es crucial corregir hipopotasemia e hipomagnesemia. En caso de torsades de pointes, las "infusiones de magnesio y la estimulación por sobremarcha pueden ser efectivas".
- Pacientes con Marcapasos o Dispositivos de Asistencia Ventricular Izquierda: La presencia de estos dispositivos "no excluye el desarrollo de toxicidad y pueden fallar en su funcionamiento". El tratamiento debe seguir el mismo manejo según los síntomas clínicos.
6. Brechas en el Conocimiento y Direcciones Futuras
La evidencia actual para las recomendaciones de tratamiento se limita en gran medida a estudios en animales, informes de casos, series de casos o consenso de expertos. Se necesitan más estudios para refinar las recomendaciones de tratamiento y manejo, y es importante continuar evaluando la seguridad y eficacia de los tratamientos recomendados.
7. Conclusiones
La toxicidad por BCC y BB puede causar bradicardia, hipotensión y shock graves y refractarios, que a menudo requieren múltiples agentes farmacoterapéuticos y de soporte hemodinámico. Es fundamental estar familiarizado con las recomendaciones de tratamiento actuales, y la evaluación continua de tratamientos efectivos es importante para mejorar la atención y la supervivencia de los pacientes.
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